清康熙五十六年﹝一七一七﹞，諸羅縣在此設大坵田一堡﹝今虎尾、土庫一帶﹞，因當地地形起伏如邱陵，故稱為﹝大崙腳﹞。乾隆二十四年，福建郭六至大崙腳開墾，在東北邊俗稱﹝后尾﹞的地方建築五間草寮，即最早的﹝五間厝﹞但在道光十年因曾圭角之變，官匪混戰於市街，化為焦土。日據時代初年，僅有五間厝與青埔仔兩小部落，光緒二十二年(西元一八九六年)「大日本製糖株式會社」在今五間厝設廠，遂成為本省製糖中心，因「后」與「虎」音近且位於虎尾溪旁，故易名為虎尾。民國九年十月一日成立台南州虎尾郡虎尾庄役場，民國二十二年提升為台南州虎尾郡虎尾街。 台灣光復後，民國三十五年成立台南縣政府，改街庄為鄉鎮，故為台南縣虎尾鎮，設鎮公所與區署。民國三十九年實施地方自治，縣市行政區域重劃，增雲林、嘉義兩縣，始改為雲林縣虎尾鎮。
虎尾糖廠轄下之運蔗鐵路，自1911年以來即兼營客運、成為地方重要交通工具，也使虎尾位居輻輳之地，計有雲虎線（斗六方面）、北港線（嘉義方面）、龍巖線（臺西方面）、西螺線（西螺方面）、莿桐線（莿桐方面）。昔日的虎尾車站仍保留，但公路發達後，1978年全面撤廢而停駛，現僅餘馬公厝線運蔗。
2015年配合高鐵雲林站通車，雲林縣政府規劃過往虎尾糖鐵復駛連結虎尾市區及高鐵車站。2017年配合國家前瞻基礎建設計畫，預計2019年完工。
持法媽祖宮在2000年之後大受關注，被譽為最美、最環保的媽祖廟。
由於雲林縣為全臺布袋戲發展的一大中心，許多布袋戲大師皆出自雲林，為展現布袋戲故鄉的文化特色，因此縣政府自1999年開始每年舉辦偶戲節活動，在地方與政府積極的耕耘下已奠基為雲林年度一大盛會，藉著來自不同國家的偶戲表演者和國內各個戲劇團體的展演活動，在交流、觀摩中，給予國內民眾有機會欣賞到多元的偶戲技藝文化，更期活動的展現，有計畫將傳統藝術的新活力注入國人心中。 主場地：虎尾鎮布袋戲館、合同廳舍、雲林故事館及周邊腹地，位於林森路二段，麥當勞前郵局正對面，虎尾的市中心。